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在山東新華制藥股份有限公司工作了20多年，李寧(化名)從一個(gè)普通技術(shù)人員被提拔到研究院負(fù)責(zé)人。他沒想到，研究院耗費(fèi)20余年心血拿出的兩個(gè)一類新藥，居然不被市場(chǎng)所認(rèn)可。
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乙氧苯柳胺軟膏[上]和三苯雙脒腸溶片[下]。 | 制藥企業(yè)難成創(chuàng)新主體
“你們肯定沒有見過這兩種藥吧？”李寧從辦公室里拿出乙氧苯柳胺軟膏和三苯雙脒腸溶片兩盒藥，一個(gè)治療皮膚病、一個(gè)治療寄生蟲病。“我們花了20多年功夫，幾位老科學(xué)家相繼過世，才拿到國家一類新藥文號(hào)。”
上世紀(jì)80年代初，新華研究院開始涉足創(chuàng)新藥物研究。“企業(yè)自己去篩選化合物、研究新藥，非常難！”李寧說，“國家的創(chuàng)新資金主要集中在科研院所，企業(yè)不具備資金、人員、研究設(shè)備等方面的優(yōu)勢(shì)。”老院長當(dāng)年搞創(chuàng)新藥物的開發(fā)思路是從科研機(jī)構(gòu)或者大學(xué)的論文、學(xué)術(shù)報(bào)告中尋找新藥苗頭,早期簽訂轉(zhuǎn)讓合同。然后，企業(yè)向研究機(jī)構(gòu)注資，共同研發(fā)新藥。“讓企業(yè)成為自主創(chuàng)新主體非常難實(shí)現(xiàn)。而在國外，企業(yè)是創(chuàng)新主體。”
20多年來，這條思路一直主導(dǎo)著新華制藥研究院的新藥研發(fā)方向。
上世紀(jì)90年代初，沈陽藥科大學(xué)發(fā)現(xiàn)乙氧苯柳胺對(duì)治療皮膚病有效。新華研究院得到這一信息，認(rèn)為這個(gè)藥前景不錯(cuò)，于是與沈陽藥科大學(xué)簽訂了轉(zhuǎn)讓合同，進(jìn)行后續(xù)開發(fā)。1997年，該藥拿到國家一類新藥證書，2001年獲得新藥正式生產(chǎn)批號(hào)。
“三苯雙脒比乙氧苯柳胺還要早幾年找到。”李寧告訴記者，1986年，中國預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院上海寄生蟲病研究所篩選出治療寄生蟲有效的三苯雙脒。1993年前后，新華研究院介入后續(xù)開發(fā)。2004年，研究院拿到三苯雙脒的國家一類新藥證書。
“20多年前，人們衛(wèi)生習(xí)慣差，寄生蟲病發(fā)病范圍廣、涉及人群多。”面對(duì)如此“良好”的市場(chǎng)前景，研究院將該藥納入早期開發(fā)的新藥范圍內(nèi)。“三苯雙脒擁有三項(xiàng)國家發(fā)明專利，經(jīng)過三期臨床試驗(yàn)，療效很好。只是沒想到研發(fā)會(huì)花這么多時(shí)間。”李寧說。
“這個(gè)藥完全是中國人自己發(fā)明、創(chuàng)造的。”李寧自豪地說。遺憾的是，發(fā)現(xiàn)三苯雙脒的老一代科學(xué)家沒有等到這一天，“姚潤華、成寶珠等人在20余年間相繼過世了。”
記者了解到，近年來，新華制藥每年投資約8000萬—9000萬元研發(fā)新藥，發(fā)現(xiàn)了七個(gè)有效化合物，但最終只有兩個(gè)做成了一類新藥。
人才結(jié)構(gòu)無力支撐新藥研發(fā)
1982年，李寧大學(xué)畢業(yè)來到新華制藥，20多年目睹了八位正副院長先后離職，六七十位技術(shù)人員跳槽。
“企業(yè)研發(fā)機(jī)構(gòu)的能力與水平無法同科研院所相比，因此，新華研究院只能把有限的新藥研發(fā)能力，投在仿制藥開發(fā)和工藝研究上。”李寧說，好不容易拿出了新藥，作為生產(chǎn)原料藥的國有龍頭企業(yè)，受經(jīng)營、銷售思路局限，仿制藥上市后并未產(chǎn)生出響當(dāng)當(dāng)?shù)呐谱印＝?jīng)濟(jì)效益不好，待遇和創(chuàng)業(yè)環(huán)境相對(duì)較差，八位副院長先后離職。不少科研人員找到好題材就紛紛下海了。
企業(yè)的研發(fā)隊(duì)伍本來薄弱，人才一再流失，成了李寧心頭的一個(gè)傷痛。“一位美國藥學(xué)專家問我，你們研究院有多少博士后？我只能回答，一個(gè)都沒有。”據(jù)了解，目前新華制藥研究院人員以本科生居多，研究生次之，僅有一位博士。
“這樣的人才隊(duì)伍不足以支撐新藥研發(fā)。”該研究院博士鄭中輝告訴記者，不足百人的研究團(tuán)隊(duì)只能做仿制藥的工藝研究，而臨床、藥學(xué)、藥物代謝等方面的研究只能花錢找外面人搞。鄭中輝說，國外新藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)非常龐大，一般都有數(shù)十位科學(xué)家參與，而且人員固定，專業(yè)性非常強(qiáng)。
“他們篩選化合物的文字資料就可以裝一卡車。”鄭中輝形象地打比方。國外已形成了新藥研發(fā)的良性機(jī)制，一代代延續(xù)下去。
李寧說，新藥研發(fā)、生命科學(xué)不同于計(jì)算機(jī)技術(shù)，一兩天就能出新品，“有時(shí)需要幾代人的努力”。
視野不寬陷入市場(chǎng)盲區(qū)
兩個(gè)一類新藥研究面市后，新華制藥面對(duì)著另一種挑戰(zhàn)。
企業(yè)不是科研院所，新藥一出報(bào)告或論文就完事大吉。企業(yè)更看中的是市場(chǎng)效益、市場(chǎng)回報(bào)。但是，拿經(jīng)濟(jì)學(xué)上的指標(biāo)衡量，李寧犯難了——兩個(gè)新藥的市場(chǎng)前景非常不好，何時(shí)收回幾千萬的成本仍是未知數(shù)。
“一提皮膚病，人們想到的是諾華蘭美舒；提起寄生蟲病，中美史克的腸蟲清影響最大。”李寧告訴記者，和高血壓、糖尿病相比，皮膚病算小科，患病人群少，因此相關(guān)藥品的市場(chǎng)前景較窄。“在醫(yī)院，沒有醫(yī)生開乙氧苯柳胺。”他說，對(duì)藥品的宣傳力度小、營銷渠道沒有鋪開，“綜合因素造成乙氧苯柳胺甚至在淄博當(dāng)?shù)蒯t(yī)院都見不到”。
三苯雙脒的命運(yùn)與乙氧苯柳胺相仿。
“七八元一盒的藥，賣得卻比腸蟲清差遠(yuǎn)了。”李寧說，中美史克的腸蟲清用了20多年，人群對(duì)該藥已產(chǎn)生了抗藥性。而且，臨床實(shí)驗(yàn)與腸蟲清對(duì)照，他們還發(fā)現(xiàn)，三苯雙脒“能打死100%的蛔蟲和80%的鉤蟲”，“腸蟲清遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及”。但是，實(shí)踐卻證明，中美史克20多年在腸蟲清上傾注的心血無人可及。“市場(chǎng)上，人們只認(rèn)腸蟲清。”
據(jù)了解，由于兩類藥開發(fā)時(shí)間早，技術(shù)轉(zhuǎn)讓、開發(fā)、臨床試驗(yàn)費(fèi)用還不算太高，平均約2000萬元左右。但是，何時(shí)能收回這筆投資，新華制藥也說不清楚。
不過，李寧承認(rèn)，選擇化合物之初缺少前瞻性。“當(dāng)初預(yù)測(cè)市場(chǎng)前景，中國將有10多億人患寄生蟲病。但20多年后的今天，中國寄生蟲病患病人群已只有不到一億人。”
他告訴記者，跨國制藥巨頭篩選化合物時(shí)都要分析市場(chǎng)容量、疾病譜發(fā)展方向，做出前瞻性選擇，比如，隨著生活水平的提高，治療高血壓、糖尿病的藥品贏得了良好的市場(chǎng)效益。
“醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是一個(gè)研發(fā)驅(qū)動(dòng)的產(chǎn)業(yè)，研發(fā)產(chǎn)生的新‘重磅炸彈’是跨國制藥企業(yè)賴以發(fā)展壯大的基礎(chǔ)。”中國醫(yī)藥保健品進(jìn)出口商會(huì)在一份調(diào)查報(bào)告中指出，20世紀(jì)80年代，瑞典阿斯特拉公司(阿斯利康前身之一)規(guī)模不大，由于開發(fā)了治療胃潰瘍的新藥奧美拉唑，這家中型公司在短短10年間就跨入世界制藥第10位。
制藥企業(yè)對(duì)研發(fā)和品牌產(chǎn)品的依賴，推動(dòng)跨國制藥巨頭在研發(fā)上投入巨資。跨國制藥巨頭的研發(fā)投入一般都占銷售收入的15%左右，而我國醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)投入僅占銷售收入的1%—3%。2005年，我國醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)經(jīng)費(fèi)內(nèi)部支出只有43.4億元人民幣，而美國輝瑞公司當(dāng)年的研發(fā)投入達(dá)到74.42億美元；一家公司的研發(fā)投入是我國全部產(chǎn)業(yè)研發(fā)投入的十幾倍。
墻內(nèi)無聲息墻外有知音
“意外的是，三苯雙脒在國內(nèi)市場(chǎng)沒有太大反響。相關(guān)文章刊登在外國學(xué)術(shù)雜志上，卻引起了外國人的興趣，很快有人找上門來合作。”李寧說。
自己的營銷人員覺得，國內(nèi)寄生蟲病市場(chǎng)太小，很難做大。可是，外國人不這樣看，他們認(rèn)為，中國消滅了寄生蟲病不等于世界上沒有了。在一些發(fā)展中國家，寄生蟲病的發(fā)病率還處在較高水平。
藥品銷往貧困地區(qū)和國家的想法，第一次被外國人提了出來。李寧說，此時(shí)才覺得曾經(jīng)的想法太狹隘，大大限制了三苯雙脒的市場(chǎng)影響。“國內(nèi)藥企應(yīng)該向復(fù)方蒿甲醚學(xué)習(xí)，走國際化的路。”
迄今，復(fù)方蒿甲醚是惟一被世界廣泛承認(rèn)并廣泛銷售的、治療瘧疾的中國專利藥品，也是中國惟一真正走向世界的藥品。
但是，復(fù)方蒿甲醚的巨大成功，很大程度上得益于瑞士諾華對(duì)藥品的后期研究、大范圍的國際專利申請(qǐng)和新藥注冊(cè)。國內(nèi)制藥企業(yè)只能提供原料，制劑則由諾華設(shè)在中國的工廠生產(chǎn)。在復(fù)方蒿甲醚身上，國內(nèi)藥業(yè)并沒能實(shí)現(xiàn)用自己的創(chuàng)新藥在國際市場(chǎng)賺大錢的夢(mèng)想，獲取的僅是原料加工費(fèi)及專利使用費(fèi)。諾華擁有復(fù)方蒿甲醚的國外銷售權(quán)，以成本價(jià)將該藥提供給世界衛(wèi)生組織(WHO)。中國其他生產(chǎn)同類抗瘧藥的企業(yè)想把自己的藥品推向國際市場(chǎng)，復(fù)方蒿甲醚的價(jià)格及市場(chǎng)將是不易繞過的坎。
企業(yè)憂心為他人做嫁衣裳
新華制藥是否有轉(zhuǎn)讓三苯雙脒的意圖？李寧回避了這個(gè)問題。他說出了一些顧慮：擔(dān)心產(chǎn)品交給外國人，被他們做大，又變成了外國成果。
李寧的擔(dān)心不無道理。中國醫(yī)保商會(huì)的報(bào)告顯示，我國中藥資源和知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)乏力、創(chuàng)新不足。早在20世紀(jì)70年代，日本便選擇我國210個(gè)經(jīng)驗(yàn)古方進(jìn)行開發(fā)利用，促成了其“漢方制劑”工業(yè)的蓬勃發(fā)展。現(xiàn)在，有越來越多的跨國醫(yī)藥企業(yè)來華設(shè)立研發(fā)中心，或和有關(guān)科研機(jī)構(gòu)合作開發(fā)中國的民族醫(yī)藥資源。
在醫(yī)藥保健領(lǐng)域，知識(shí)產(chǎn)權(quán)流失的例子不勝枚舉：人參蜂王漿在美國被搶先注冊(cè)專利；韓國人通過對(duì)傳統(tǒng)中藥牛黃清心丸的專利保護(hù)搶占中國市場(chǎng)；日本以六神丸為藍(lán)本開發(fā)的救心丸，年銷售額超過一億美元；近年出現(xiàn)的治療癌癥特效中成藥“金龍膠囊”，被外國一家公司以“格里維克”注冊(cè)商標(biāo)進(jìn)行生產(chǎn)；近年開發(fā)的青蒿素兩個(gè)衍生物，因?yàn)闆]有得到及時(shí)專利保護(hù)，造成經(jīng)濟(jì)損失每年高達(dá)兩三億美元……
中國醫(yī)藥保健品進(jìn)出口商會(huì)綜合部主任許銘認(rèn)為，我國醫(yī)藥企業(yè)應(yīng)在充分利用自身優(yōu)勢(shì)的基礎(chǔ)上，大力發(fā)展特色原料藥、高附加值西藥制劑和醫(yī)療器械等，并利用跨國醫(yī)藥企業(yè)在華設(shè)立生產(chǎn)、外包、培訓(xùn)基地以及外圍研發(fā)中心等機(jī)會(huì)，充分發(fā)揮外資的技術(shù)外溢效應(yīng)，與外資企業(yè)在技術(shù)研發(fā)、資源采購、市場(chǎng)開拓、人力資源開發(fā)等方面展開多層次的合作，努力參與到全球新一輪市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中去，不斷提升生產(chǎn)與研發(fā)能力，努力實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型，同時(shí)以國內(nèi)市場(chǎng)換國外市場(chǎng)或以生產(chǎn)成本優(yōu)勢(shì)換國際銷售渠道優(yōu)勢(shì)等手段，盡早在國際上打響自主品牌。
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[相關(guān)鏈接] 新藥研發(fā)要適應(yīng)市場(chǎng)多層次需要
藥學(xué)專家指出，我國新藥難出“殼”的根本原因在于新藥研發(fā)最終還是要走向市場(chǎng)，要研發(fā)出市場(chǎng)前景廣闊的新藥，企業(yè)需要做到：調(diào)整藥品品種結(jié)構(gòu)，適應(yīng)市場(chǎng)多層次需要。
藥品需求及市場(chǎng)的多層次性決定了品種開發(fā)的多樣性和多層次。我國一些企業(yè)在進(jìn)行GMP改造中沒有和品種結(jié)構(gòu)調(diào)整相結(jié)合，而是單純地?cái)U(kuò)大生產(chǎn)能力，投入沒有得到回報(bào)，造成資金沉淀、設(shè)備閑置，加劇了生產(chǎn)能力利用不足的矛盾。產(chǎn)品趨同化嚴(yán)重，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)、價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)激烈。
企業(yè)生產(chǎn)以市場(chǎng)為導(dǎo)向至關(guān)重要。品種結(jié)構(gòu)調(diào)整應(yīng)根據(jù)我國人口病種發(fā)生的頻率，在結(jié)構(gòu)層次上，多一些“立體交叉”，盡量減少“平面碰撞”，特別要減少低水平重復(fù)。結(jié)合我國醫(yī)藥市場(chǎng)需求，肝炎藥物、肝硬化藥物、抗腫瘤藥物、抗糖尿病及并發(fā)癥的藥物、心血管藥物等應(yīng)是企業(yè)研發(fā)方向。作為發(fā)展中國家，抗感染藥物仍為市場(chǎng)需求最大的品種之一。 | |