“中國(guó)大約有3000家號(hào)稱生物醫(yī)藥類的企業(yè)，但有藥可生產(chǎn)的比例不足10%。”流傳在生物醫(yī)藥界的一句話，揭示了這個(gè)領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)化的困難。
近日，國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)重鎮(zhèn)上海張江率先啟動(dòng)合同制造外包(CMO)基地建設(shè)，給不少業(yè)內(nèi)人士帶來了希望。他們呼吁這一試點(diǎn)能逐漸在全國(guó)推廣，并加快引入“藥品上市許可人制度”，以避免打擊企業(yè)創(chuàng)新積極性和新藥流入海外。
生物醫(yī)藥緣何產(chǎn)業(yè)化難
生物醫(yī)藥是一個(gè)典型的以研發(fā)驅(qū)動(dòng)的新興產(chǎn)業(yè)。一款新藥的研制，經(jīng)常耗費(fèi)上十年時(shí)間，但它能帶來的市場(chǎng)價(jià)值也往往高達(dá)數(shù)十億美元。
上海作為國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)重鎮(zhèn)，2012年含生產(chǎn)、銷售和研發(fā)在內(nèi)，生物醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)總量超過2000億元。尤其可喜的是，產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新能力大幅提升，目前有4個(gè)國(guó)家一類新藥完成臨床研究，還有27個(gè)國(guó)家一類新藥進(jìn)入臨床研究，數(shù)量在國(guó)內(nèi)名列前茅。
不過，生物醫(yī)藥企業(yè)也有自己的煩惱。拜奧生物是一家腫瘤藥物研發(fā)企業(yè)，公司首席技術(shù)主任陳麗博士說，研發(fā)類藥企規(guī)模都不大，前期小型試驗(yàn)可以在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)完成，但中試之后的階段需要大型設(shè)備和廠房，如果自建顯然成本太高，所以一般選擇租用大型制藥企業(yè)的生產(chǎn)線。
問題在于，很多大型制藥企業(yè)往往視這項(xiàng)業(yè)務(wù)為副業(yè)，只有抽空才能提供服務(wù)，這就大大制約了新藥的研發(fā)進(jìn)程。
在研發(fā)階段，找人代工已經(jīng)比較困難，如果進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化，則面臨政策上的障礙。按照《藥品管理法》等法規(guī)，藥品上市許可與生產(chǎn)許可采取“捆綁”管理模式———
藥品批文只頒發(fā)給具有《藥品生產(chǎn)許可證》的企業(yè)。這就意味著研發(fā)類藥企必須自建廠房，才能走完新藥產(chǎn)業(yè)化的全流程。
從目前情況看，這個(gè)門檻是比較高的。以抗體藥物為例，建立符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的1000L規(guī)模生物反應(yīng)器生產(chǎn)線，需要約一億美元。“很多中小研發(fā)企業(yè)，只有一款藥，要為這個(gè)藥投巨資建生產(chǎn)線，對(duì)他們的能力是一個(gè)挑戰(zhàn)。”抗體藥物與靶向治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任李云峰表示。
“類似于這樣的問題在業(yè)內(nèi)很普遍，眼下園區(qū)里70多家生物醫(yī)藥企業(yè)都面臨上述窘境”，蘇州生物納米科技園CEO劉毓文說，考慮到從融資到廠房造好、投入使用最快需要3年時(shí)間，所以研發(fā)企業(yè)在新藥進(jìn)入一期臨床試驗(yàn)后就要著手做這些準(zhǔn)備。只有這樣，等到研發(fā)進(jìn)入三期時(shí)，才能讓新藥“有家可歸”。
上海張江高科技園區(qū)是國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)最密集的區(qū)域。張江生物醫(yī)藥基地開發(fā)公司總經(jīng)理王蘭忠指出，由于政策上的限制，很多研發(fā)類藥企往往選擇把研發(fā)成果賣掉，這就造成了“創(chuàng)新在張江，產(chǎn)業(yè)化在外地”的局面。從全國(guó)資源配置的角度看，這不完全是壞事，但它會(huì)大大損傷研發(fā)企業(yè)的積極性。畢竟，新藥的效益主要體現(xiàn)在上市以后。
國(guó)內(nèi)代工條件漸趨成熟
“生物制藥對(duì)于生產(chǎn)工藝的要求非常高，如果能有專業(yè)的制造外包服務(wù)平臺(tái)，將為新藥產(chǎn)業(yè)化省下大量時(shí)間和成本，” 陳麗表示。
在電子信息等產(chǎn)業(yè)，制造外包是一種非常普遍的模式。可以說，沒有制造外包，就沒有富士康等代工企業(yè)的發(fā)展壯大，也沒有蘋果等創(chuàng)新企業(yè)的快速崛起。
在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，美國(guó)、歐洲、日本和新加坡等區(qū)域已陸續(xù)放開了制造外包，并取得了明顯的效果。典型者如新加坡，在地價(jià)高、空間緊的情況下，吸引世界頂級(jí)生物技術(shù)和制藥公司建設(shè)了30個(gè)生產(chǎn)基地。目前，生物醫(yī)藥和電子、化工等并列，成為新加坡的支柱產(chǎn)業(yè)。
至于國(guó)內(nèi)為什么沒有放開藥品制造外包試點(diǎn)，嘉和生物藥業(yè)公司首席科學(xué)家周清認(rèn)為，從監(jiān)管的層面講，可能出于以下幾顧慮：一是相比國(guó)外，國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥制造外包產(chǎn)業(yè)還不夠成熟，能與國(guó)際接軌的優(yōu)秀企業(yè)不多。二是近年來食品藥品安全問題頻發(fā)，監(jiān)管部門壓力很大，在管控上傾向于不放開。
這種擔(dān)憂并不是完全沒有道理。近年來，跨國(guó)醫(yī)藥企業(yè)在代工模式下出現(xiàn)過藥品召回事件。如諾華公司2012年在美國(guó)召回了4款非處方藥，原因是這些藥可能含有其他藥品的破碎或散落片劑。隨后，諾華暫停了代工方林肯制藥廠的生產(chǎn)。
但需要看到，通過這幾年的錘煉，國(guó)家食藥監(jiān)部門的監(jiān)管能力也有了提升。試點(diǎn)制造外包如果出現(xiàn)藥品安全問題，事故方的法律責(zé)任是比較明晰的，追索起來并不困難。
上海浦東生物產(chǎn)業(yè)行業(yè)協(xié)會(huì)秘書長(zhǎng)劉剛也認(rèn)為，對(duì)于一項(xiàng)新生事物，有顧慮是正常的，但不可因噎廢食。
因?yàn)閺漠a(chǎn)業(yè)角度考慮，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域試點(diǎn)制造外包，好處是非常明顯的：首先，它可以讓藥品研發(fā)企業(yè)有很好的回報(bào)，帶來整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈的良性循環(huán)。其次，它可以促進(jìn)專業(yè)化分工、合理分配生產(chǎn)資源。如果研發(fā)企業(yè)為了拿到藥品批文，大量新建生產(chǎn)線，就會(huì)在部分已有生產(chǎn)線閑置的情況下，出現(xiàn)重復(fù)建設(shè)。
至于產(chǎn)業(yè)不夠成熟等問題，則是發(fā)展中的矛盾。同樣在醫(yī)藥領(lǐng)域，我國(guó)放開合同研發(fā)外包(CRO)后，整個(gè)產(chǎn)業(yè)從無到有，發(fā)展十分迅猛，目前已催生像藥明康德這樣的全球領(lǐng)軍企業(yè)。
改革藥品注冊(cè)管理制度
6月初，德國(guó)制藥巨頭勃林格殷格翰與上海張江生物醫(yī)藥基地開發(fā)有限公司簽訂戰(zhàn)略合作協(xié)議，共同出資近5億元人民幣，打造跨國(guó)藥企在華首個(gè)運(yùn)用哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)生產(chǎn)的生物制藥基地。
王蘭忠告訴記者，“通過本次合作，可以為中國(guó)引入與國(guó)際接軌的專業(yè)工藝、技術(shù)、標(biāo)準(zhǔn)和經(jīng)驗(yàn)，并結(jié)合借此在政府部門的支持下啟動(dòng)合同制造外包(CMO)試點(diǎn)，為中小企業(yè)創(chuàng)新成果的快速產(chǎn)業(yè)化探索有效路徑。”
其實(shí)，早在今年年初，我國(guó)頒布生物產(chǎn)業(yè)“十二五”規(guī)劃，其中提到要“培育生物服務(wù)新業(yè)態(tài)，重點(diǎn)支持合同研發(fā)和委托制造服務(wù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。”許多專家認(rèn)為，要讓規(guī)劃落地，推進(jìn)CMO試點(diǎn)將是很好的抓手。
泰州醫(yī)藥高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)園區(qū)團(tuán)工委書記楊淼說，目前園區(qū)在研生物制劑的企業(yè)都是沖著產(chǎn)業(yè)化去的，融資難是壓在企業(yè)身上的“大山”，也是一些產(chǎn)品沒法“見光”的壁壘。面對(duì)資金壓力，如果國(guó)家對(duì)于藥品的代工政策能夠放開，上述困境將迎刃而解，研發(fā)企業(yè)也不用承擔(dān)對(duì)制造不熟的風(fēng)險(xiǎn)。
劉毓文表示，盡管蘇州園區(qū)很想成為下一個(gè)試水的對(duì)象，但是在她看來，能否打造成為一個(gè)“樣本”還需要有三個(gè)條件，一是在創(chuàng)新類藥企比較多的區(qū)域。二是地方政府要支持試點(diǎn)區(qū)域規(guī)劃集中的CMO生產(chǎn)用地。三是食藥監(jiān)部門要在監(jiān)管上發(fā)揮更大的作用。只有三方共同摸索一個(gè)機(jī)制進(jìn)行試點(diǎn)，然后再慢慢放開代工范圍，才能避免因?yàn)樵铣杀尽⒐芾硪?guī)范等漏洞出現(xiàn)劣幣驅(qū)逐良幣的風(fēng)險(xiǎn)。
業(yè)內(nèi)人士指出，要真正實(shí)施CMO模式，我國(guó)需打破藥品上市許可與生產(chǎn)許可相“捆綁”的模式，引入國(guó)際通行的藥品上市許可人(MAH)制度，即除生產(chǎn)企業(yè)外，研發(fā)機(jī)構(gòu)和經(jīng)營(yíng)企業(yè)也能獲得藥品上市許可。
實(shí)施這種制度后，如果發(fā)生藥品質(zhì)量問題，上市許可人要直接對(duì)此負(fù)責(zé)。但另一方面，如果是生產(chǎn)過程中的問題，上市許可人又可對(duì)藥品的生產(chǎn)方進(jìn)行追償。相比一些打擦邊球的情況，MAH制度下的法律責(zé)任更加清晰。