近年來(lái)，一些中藥企業(yè)有志于國(guó)際化，勇敢地走出去，其中一些企業(yè)將目標(biāo)瞄向了世界上對(duì)藥品管理最為嚴(yán)格的美國(guó)市場(chǎng)，希望借此敲開(kāi)中藥通向世界的大門(mén)。他們雖然都取得了顯著成效，但迄今還沒(méi)有一種中藥以治療性藥品通過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)，中藥進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)并進(jìn)而進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)之路仍然漫長(zhǎng)而曲折。這些先行企業(yè)渴望在走出去的過(guò)程中能得到國(guó)家政策的更強(qiáng)有力的支持和幫助。
復(fù)方丹參滴丸：走國(guó)際化道路需政策扶植
“多年來(lái)，中醫(yī)藥國(guó)際化之路并不順暢，迄今還沒(méi)有中藥以治療性藥品通過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)。”天士力制藥集團(tuán)股份有限公司董事長(zhǎng)閆希軍接受記者采訪時(shí)指出，政府應(yīng)該對(duì)明確實(shí)行國(guó)際化戰(zhàn)略的醫(yī)藥企業(yè)進(jìn)行政策扶植。
2011年11月18日，其全資子公司天士力北美藥業(yè)宣布，與ICON和PAREXEL兩家全球領(lǐng)先的委托合同研究機(jī)構(gòu)簽訂復(fù)方丹參滴丸全球III期臨床研究合作意向。這是至今關(guān)于復(fù)方丹參滴丸最新信息。
熬到這一結(jié)果，天士力等了13年。13年前，對(duì)于最先扛出“中藥現(xiàn)代化”大旗的天士力，圍繞在其身邊的幾乎都是一邊倒的懷疑和爭(zhēng)論。
1994年，40歲的軍人閆希軍拿到了復(fù)方丹參滴丸國(guó)家新藥證書(shū)。
1997年，復(fù)方丹參滴丸以藥品身份第一個(gè)通過(guò)FDA新藥臨床用藥申請(qǐng)，正式邁出了國(guó)際化的第一步。
閆希軍說(shuō)：“盡管我們通過(guò)了申報(bào)，但按照FDA的標(biāo)準(zhǔn)做對(duì)照后才發(fā)現(xiàn)，自己的差距實(shí)在太大了。”這一年是1997年，天士力一路高歌猛進(jìn)的國(guó)際化道路戛然而止，這一停就是十年。
“沒(méi)錢(qián)，當(dāng)時(shí)測(cè)算下來(lái)，需要至少五六億美元的資金，這對(duì)還處在企業(yè)初創(chuàng)期來(lái)說(shuō)，是個(gè)天文數(shù)字。”閆希軍談到，而更關(guān)鍵的問(wèn)題來(lái)自技術(shù)、人才和新型工業(yè)化的標(biāo)準(zhǔn)和理念。
天士力臥薪嘗膽十年。十年間，天士力按照現(xiàn)代企業(yè)制度進(jìn)行股份制改造上市，不斷引進(jìn)和培養(yǎng)人才，先后承擔(dān)并完成30多項(xiàng)國(guó)家科研攻關(guān)重點(diǎn)項(xiàng)目，獲得國(guó)家授權(quán)專(zhuān)利380多件，有90多項(xiàng)專(zhuān)利在60多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲得授權(quán)。
2007年，天士力再次啟動(dòng)復(fù)方丹參滴丸美國(guó)FDAⅡ期臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)在美國(guó)紐約、佛羅里達(dá)、德克薩斯和加利福尼亞等分布于美國(guó)東南西北中地區(qū)的15個(gè)臨床中心，完全按照國(guó)際公認(rèn)的臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格進(jìn)行。
2009年底，全部研究順利結(jié)束。結(jié)果顯示，對(duì)國(guó)際公認(rèn)的治療心絞痛的黃金療效指標(biāo)(即運(yùn)動(dòng)耐量試驗(yàn))及其它療效指標(biāo)，都一致地指向同一個(gè)方向并且遵循幾乎相同的量效規(guī)則，而且在臨床上及統(tǒng)計(jì)上均有顯著意義。更重要的是，臨床試驗(yàn)中沒(méi)有出現(xiàn)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，這在任何西藥的研究中幾乎是不可能的，充分證明復(fù)方丹參滴丸優(yōu)于化學(xué)藥物，這對(duì)澄清人們對(duì)中藥的偏見(jiàn)有重要的現(xiàn)實(shí)意義。
2010年8月，天士力宣布，復(fù)方丹參滴丸圓滿完成美國(guó)FDAⅡ期臨床試驗(yàn)，將申報(bào)最后一步的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。
回顧復(fù)方丹參滴丸國(guó)際化之路，閆希軍希望，政府能在研發(fā)、技改項(xiàng)目資金、企業(yè)融資、稅收等方面提供支持。對(duì)正處于國(guó)際市場(chǎng)開(kāi)拓期的自主創(chuàng)新藥物，實(shí)施專(zhuān)利補(bǔ)償期限制度。對(duì)于成功走入國(guó)際市場(chǎng)的現(xiàn)代中藥品種，延長(zhǎng)中藥保護(hù)品種期限。
血脂康：國(guó)際化最難的是資金
“美國(guó)FDA的門(mén)檻并非高不可攀。”綠葉制藥集團(tuán)北大維信公司總經(jīng)理段震文在血脂康美國(guó)二期臨床研究成功后感言。FDA并不“可怕”，它能實(shí)事求是地接受對(duì)臨床方案的不斷改進(jìn)和完善。但更為重要的是，它對(duì)研究的要求絲毫不會(huì)降低，要獲得通過(guò)，沒(méi)有任何捷徑，惟有“過(guò)硬”二字。
血脂康FDA二期臨床研究項(xiàng)目2010年獲得國(guó)家“十二五”重大新藥創(chuàng)制專(zhuān)項(xiàng)支持，2011年初正式啟動(dòng)。2013年1月，順利完成了美國(guó)二期臨床試驗(yàn)。7月將與美國(guó)FDA就三期臨床試驗(yàn)的情況開(kāi)會(huì)溝通。
據(jù)段震文介紹，1996年，血脂康在國(guó)內(nèi)上市不到1年，北大維信即將血脂康膠囊的原料特制紅曲，作為保健品出口美國(guó)，很短時(shí)間內(nèi)就進(jìn)入了全美3.5萬(wàn)家超市。然而，2000年7月 美國(guó)上訴法院的最終裁決，使北大維信的特制紅曲黯然退出美國(guó)市場(chǎng)。
被中國(guó)人使用了千余年的中藥只能披著保健品、食品添加劑的外衣在海外“打游擊”，而不能名正言順地以藥品的身份走出國(guó)門(mén)，這段無(wú)奈的經(jīng)歷讓段震文萌生出一個(gè)愿望：讓血脂康以藥品身份闖進(jìn)國(guó)際主流市場(chǎng)！
這個(gè)想法雖然有些“膽大妄為”，但卻不無(wú)根據(jù)：血脂康是以特制紅曲為原料，采用現(xiàn)代生物技術(shù)精制而成的現(xiàn)代調(diào)脂中藥，其主要有效成分和作用機(jī)理明確，質(zhì)量穩(wěn)定可控，臨床安全有效，擁有指紋圖譜質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥代動(dòng)力學(xué)研究和大樣本循證醫(yī)學(xué)研究，基本具備了藥品有效、安全和穩(wěn)定的科學(xué)基礎(chǔ)，只要?jiǎng)?chuàng)造條件不懈努力，有望通過(guò)FDA的批準(zhǔn)。
2006年，北大維信正式向FDA提交新藥申請(qǐng)，2008年獲得FDA二期臨床試驗(yàn)的批復(fù)，在國(guó)家重大創(chuàng)制專(zhuān)項(xiàng)支持下，在綠葉集團(tuán)國(guó)際化戰(zhàn)略推動(dòng)下，2011年初該研究終于正式啟動(dòng)。
2013年1月，美國(guó)堪薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心臨床專(zhuān)家Marioty教授報(bào)告了血脂康美國(guó)二期臨床研究結(jié)果：該研究共入選116例血脂異常患者，隨機(jī)分為安慰劑組和高劑量(2400毫克/天)、低劑量(1200毫克/天)治療組，觀察12周。結(jié)果顯示，血脂康能顯著降低患者低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，并能全面調(diào)節(jié)總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯和載脂蛋白等血脂指標(biāo)。血脂康1200毫克/天持續(xù)應(yīng)用8周降低LDL-C達(dá)28%，劑量加倍降幅增加4.5%，具有與他汀類(lèi)藥物類(lèi)似的量效關(guān)系。同時(shí)，血脂康安全性良好，未發(fā)現(xiàn)明顯的肝酶異常等不良反應(yīng)。
該項(xiàng)研究是國(guó)內(nèi)臨床機(jī)構(gòu)首次參與調(diào)脂中藥在FDA的注冊(cè)臨床研究，對(duì)國(guó)內(nèi)臨床研究與國(guó)際水平接軌是一次有益的嘗試。該項(xiàng)研究的順利完成為血脂康在美國(guó)進(jìn)行Ⅲ期臨床研究提供了客觀依據(jù)。
國(guó)際化最難的是資金。“2008年FDA許可血脂康開(kāi)展二期臨床后，考慮到巨大的資金投入，我們本想尋求國(guó)際資本合作完成。但加盟綠葉制藥后，劉殿波董事長(zhǎng)毅然決定自己來(lái)啃這塊‘硬骨頭’。”段震文說(shuō)起這段往事，至今感動(dòng)不已。
根據(jù)艾美仕市場(chǎng)研究公司的分析，目前每一種批準(zhǔn)的新藥研發(fā)費(fèi)用大概在13億至17億美元之間。這對(duì)成立僅十余年、迄今年銷(xiāo)售收入不過(guò)數(shù)十億元人民幣的綠葉制藥來(lái)說(shuō)，顯然是筆巨資。綠葉制藥集團(tuán)副總裁李又欣指出，每年將10%的銷(xiāo)售收入用于研發(fā)，研發(fā)投入比例居國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)前列。綠葉制藥希望未來(lái)5年左右的時(shí)間能有一至兩個(gè)產(chǎn)品在美國(guó)上市。
桂枝茯苓膠囊：做好臨床方案方能進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)
蕭偉是江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司的董事長(zhǎng)，該公司是知名中藥上市公司。
1996年，科技部“中藥現(xiàn)代化研究”項(xiàng)目啟動(dòng)，并提出了“敲開(kāi)FDA大門(mén)”的口號(hào)。1998年，科技部在攻關(guān)項(xiàng)目和國(guó)際化示范項(xiàng)目中，推薦了八個(gè)企業(yè)的八個(gè)中藥品種以藥品形式申請(qǐng)美國(guó)FDA認(rèn)證，江蘇康緣藥業(yè)的桂枝茯苓膠囊就是其中的一個(gè)。
“當(dāng)時(shí)科技部一號(hào)召，企業(yè)全動(dòng)起來(lái)了，選品種，寫(xiě)標(biāo)書(shū)，先給省里報(bào)，省里再選送給科技部。”蕭偉告訴記者，當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)掀起了“中藥現(xiàn)代化”、“中藥國(guó)際化”的高潮。1999年9月，科技部批準(zhǔn)了康緣藥業(yè)的桂枝茯苓膠囊。
新藥在美國(guó)上市需執(zhí)行一系列申請(qǐng)手續(xù)。FDA要對(duì)該新藥的藥理、毒理及安全性等做嚴(yán)格的技術(shù)檢測(cè)，包含23項(xiàng)試驗(yàn)，大約1000例臨床，至少需八年時(shí)間，費(fèi)用在一億美元以上。
蕭偉意識(shí)到，桂枝茯苓膠囊要順利進(jìn)入臨床，之前要做好兩個(gè)準(zhǔn)備工作：一是選好適應(yīng)證，這個(gè)適應(yīng)證一定要能填補(bǔ)西醫(yī)藥的空白或者說(shuō)對(duì)其臨床起補(bǔ)充作用；二是做好臨床方案。“與代理公司溝通之后，得到了更為清晰的思路。”蕭偉深有感觸地說(shuō)。
FDA在2000年1月13日通過(guò)了桂枝茯苓膠囊的臨床申請(qǐng)。而從1999年到2001年，蕭偉的團(tuán)隊(duì)花了三年時(shí)間，在北京數(shù)家醫(yī)院補(bǔ)做臨床試驗(yàn)，篩選適應(yīng)證。然而就在這時(shí)，“9·11”事件爆發(fā)了。這不僅幾乎毀滅了所有的注冊(cè)材料，而且也使康緣與合作機(jī)構(gòu)失去了聯(lián)系。
FDA在2004年通過(guò)《植物藥指南》，這才打開(kāi)了植物藥作為治療性處方藥注冊(cè)的大門(mén)。而康緣經(jīng)過(guò)幾年的努力，也通過(guò)了FDA的臨床預(yù)審(即Ⅰ期臨床)。專(zhuān)家會(huì)之后，F(xiàn)DA隨即批準(zhǔn)了桂枝茯苓膠囊可以進(jìn)入Ⅱ期臨床。
2007年4月，康緣終于啟動(dòng)了桂枝茯苓膠囊在FDA的Ⅱ期臨床。據(jù)了解，目前，Ⅱa期臨床試驗(yàn)已經(jīng)結(jié)束，Ⅱb期臨床試驗(yàn)進(jìn)展順利。