近期央視《新聞直播間》關(guān)于尼美舒利兒童用藥不良反應(yīng)的預(yù)警，將國(guó)內(nèi)最大尼美舒利制劑生產(chǎn)廠家康芝藥業(yè)再次推向風(fēng)口浪尖。
據(jù)本報(bào)記者多方調(diào)查了解到，盡管?chē)?guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心網(wǎng)站無(wú)詳細(xì)的不良反應(yīng)信息查詢，但國(guó)內(nèi)已經(jīng)有超過(guò)20篇專(zhuān)門(mén)匯報(bào)尼美舒利不良反應(yīng)病例的醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)論文，公開(kāi)發(fā)表在14家權(quán)威學(xué)術(shù)期刊上，包括國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心主辦的《中國(guó)藥物警戒》雜志在內(nèi)。涉及病例20余人，其中就有兒童因?yàn)榉每抵ニ帢I(yè)主導(dǎo)產(chǎn)品瑞芝清，一例發(fā)生多臟器功能損傷，一例引起嚴(yán)重肝損害而死亡。
近年來(lái)，部分地方媒體也時(shí)有兒童因服用尼美舒利導(dǎo)致肝中毒及重癥肌無(wú)力的報(bào)道。而部分業(yè)界人士則將尼美舒利稱為兒童退燒藥中的“三聚氰胺”。深圳一券商醫(yī)藥行業(yè)研究員對(duì)此指出，倘若尼美舒利引發(fā)的不良反應(yīng)進(jìn)一步引發(fā)社會(huì)的廣泛關(guān)注，康芝藥業(yè)等尼美舒利生產(chǎn)上市公司將面臨較大的經(jīng)營(yíng)風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)際上，早在上市初，興業(yè)證券等券商就在報(bào)告中提示康芝藥業(yè)主導(dǎo)產(chǎn)品尼美舒利潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)。
央視預(yù)警
據(jù)央視報(bào)道，2010年11月26日，在有國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)參加的北京兒童用藥安全國(guó)際論壇上，來(lái)自美國(guó)和英國(guó)的兒童專(zhuān)家，以及全國(guó)近百位兒科學(xué)者、教授一致提醒各位家長(zhǎng)，在兒童發(fā)熱用藥的選擇上需慎用尼美舒利。
除央視外，光明日?qǐng)?bào)、科技日?qǐng)?bào)、健康報(bào)、參考信息、人民網(wǎng)等權(quán)威媒體相繼播發(fā)了該次會(huì)議，并對(duì)尼美舒利，阿司匹林，安乃近等兒童退熱藥物存在較大安全隱患進(jìn)行了全面報(bào)道，其中特別針對(duì)尼美舒利近年來(lái)眾多不良反應(yīng)事件給予了警示。
報(bào)道引用藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心報(bào)告指，尼美舒利在用于兒童鎮(zhèn)痛發(fā)熱的治療上已出現(xiàn)數(shù)千例不良反應(yīng)事件，甚至有數(shù)起死亡病例。
上述報(bào)道引發(fā)了業(yè)內(nèi)對(duì)兒童用藥最大生產(chǎn)企業(yè)康芝藥業(yè)所產(chǎn)瑞芝清用藥安全及經(jīng)營(yíng)風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂。康芝藥業(yè)此前一直逆勢(shì)上漲的股價(jià)也因此見(jiàn)頂回落，持續(xù)走低。然而，這一次康芝藥業(yè)選擇了沉默。
2010年4、5月份，康芝藥業(yè)上市前后，關(guān)于瑞芝清副作用過(guò)大的質(zhì)疑甚囂塵上，有媒體直指康芝藥業(yè)以國(guó)外淘汰藥毒害農(nóng)村兒童。輿論強(qiáng)壓下的康芝藥業(yè)于4月10日在其網(wǎng)站發(fā)布聲明稱，海南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心對(duì)其特別向監(jiān)管部門(mén)提出的對(duì)瑞芝清藥品安全性問(wèn)題再次進(jìn)行查詢的申請(qǐng)做出了批復(fù)文件。
在這份批復(fù)文件里，有關(guān)“尼美舒利”是這樣寫(xiě)的：“經(jīng)檢索國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》(2001年11月-2010年3月)，沒(méi)有尼美舒利、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬三類(lèi)藥品相關(guān)不良反應(yīng)的信息通報(bào)”。7月，康芝藥業(yè)重發(fā)聲明再次強(qiáng)調(diào)，“經(jīng)檢索，近十年來(lái)在我國(guó)沒(méi)有尼美舒利相關(guān)不良反應(yīng)的信息通報(bào)。”
由于公告中提及海南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心以及國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心等政府主管機(jī)構(gòu)，康芝藥業(yè)成功化解了瑞芝清毒副作用的質(zhì)疑危機(jī)。不過(guò)，人們的疑慮并未完全消除，康芝藥業(yè)在上市當(dāng)天即跌破發(fā)行價(jià)，開(kāi)創(chuàng)業(yè)板破發(fā)先河。
時(shí)過(guò)境遷，此次央視預(yù)警，康芝藥業(yè)已無(wú)上市高壓，沉默應(yīng)對(duì)頗顯從容。記者致電康芝藥業(yè)，其董秘辦人士仍堅(jiān)稱，目前沒(méi)有接到任何官方不良信息反饋。并指一直與海南藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心有聯(lián)系，均未獲相關(guān)信息反饋。對(duì)于央視等主流媒體的預(yù)警，該人士稍顯遲疑道“這是藥品的副作用”，輕飄飄一句帶過(guò)。
尼美舒利致國(guó)內(nèi)20例肝損害
那么，尼美舒利的副作用究竟如何？國(guó)內(nèi)是否臨床應(yīng)用不良反應(yīng)情況怎樣？是否真如康芝藥業(yè)所言沒(méi)有記錄？
記者登錄國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心網(wǎng)站，簡(jiǎn)單搜索“尼美舒利”或“瑞芝清”，前者只有四條國(guó)外相關(guān)機(jī)構(gòu)的評(píng)估通報(bào)，并無(wú)國(guó)內(nèi)不良反應(yīng)記錄；后者則全無(wú)信息。記者再次查找該網(wǎng)站，最終在該中心主辦的雜志《中國(guó)藥物警戒》網(wǎng)頁(yè)上搜索到兩篇文章。一篇題為《尼美舒利膠囊致全身性水腫1例》，作者是東南大學(xué)附屬蚌埠市第三人民醫(yī)院藥事辦程軍等3人；另一篇為《尼美舒利顆粒致水腫7例》，作者山東省淄博市中心醫(yī)院藥劑科司繼剛等2人，均發(fā)表于《中國(guó)藥物警戒》雜志，分別為2010年第12期和第7期。然而，《中國(guó)藥物警戒》網(wǎng)頁(yè)上只有兩文的標(biāo)題及作者，詳細(xì)內(nèi)容顯示并未上傳。
不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心網(wǎng)站上沒(méi)有不良反應(yīng)的記錄，而其下屬的雜志中卻有不良反應(yīng)病例的論文發(fā)表，頗令人起疑。不過(guò)，順著這條線索，記者檢索了專(zhuān)業(yè)期刊論文情況，結(jié)果甚為沉重！
在不到一個(gè)小時(shí)的網(wǎng)絡(luò)搜索中，記者找到了16篇發(fā)布在醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)期刊上的專(zhuān)業(yè)論文，反應(yīng)的均為國(guó)內(nèi)尼美舒利導(dǎo)致肝臟損害、衰竭，多臟器功能損傷，死亡等病例。
這其中，國(guó)內(nèi)報(bào)道的第1例與應(yīng)用尼美舒利有關(guān)的肝臟損害病例，由第一軍醫(yī)大學(xué)珠江醫(yī)院關(guān)英、徐峰于2001年發(fā)現(xiàn)并報(bào)道在《藥物不良反應(yīng)雜志》2002年第2期。題為《洛美沙星、尼美舒利和三七總苷合用引起肝臟損害》的文章指，2001年2月8日一22歲女患者，因左手指多處粉碎性骨折服用洛美沙星、尼美舒利和三七總苷三種藥物后即出現(xiàn)皮疹，隨后發(fā)現(xiàn)肝功能異常，因此“我們認(rèn)為本例肝炎應(yīng)屬于與洛美沙星、尼美舒利和三七總苷合用后誘發(fā)乙型肝炎再活動(dòng)有關(guān)”。
作為國(guó)內(nèi)藥物不良反應(yīng)的權(quán)威期刊，該雜志于2006年至2009年還刊登過(guò)5篇尼美舒利不良反應(yīng)病例的論文。分別為：2006年第8卷第3期貴港市中西醫(yī)結(jié)合骨科醫(yī)院蔣春暉等2人的《尼美舒利致肝炎》；2007年4月第9卷第2期第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院全軍感染病診療中心王臨旭等3人的《尼美舒利致兒童急性重型肝炎死亡》，提及2006年11月14日1名患類(lèi)風(fēng)濕病的9歲男孩服用尼美舒利治療77天后，出現(xiàn)虛弱、惡心和黃疸，“考慮為藥物性肝炎合并急性肝衰竭”，經(jīng)搶救無(wú)效最終死亡。該文提示“應(yīng)高度警惕尼美舒利肝毒性問(wèn)題”；2007年12月第9卷第6期，北京地壇醫(yī)院孫鳳霞撰文《尼美舒利引致的肝臟損害及其臨床安全使用》披露，截至2007年8月，通過(guò)PubMed及CNKI可檢索到尼美舒利相關(guān)的肝損害臨床報(bào)告15篇，共22例。其中，中國(guó)在2004年有2例，2006年1例，年齡最小的為24歲。1例中國(guó)患者服藥僅1天引起肝損害；
2008年4月第10卷第2期首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院急診科王長(zhǎng)遠(yuǎn)等4人《尼美舒利導(dǎo)致多臟器功能不全綜合征死亡》一文指，2007年3月21日1名66歲男性患者因腰痛病口服尼美舒利，服藥7天后出現(xiàn)黃疸等，之后逐漸出現(xiàn)呼吸困難，少尿、肝腎功能衰竭，“考慮為尼美舒利導(dǎo)致多臟器功能不全綜合征，經(jīng)治療無(wú)效，入院第4天死亡”；2009年6月第11卷第3期首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科程晟披露《尼美舒利致肝損害合并腹水》，2008年4月20日1例55歲女性因腰椎間盤(pán)突出癥單獨(dú)口服尼美舒利，后出現(xiàn)肝功能異常，B超發(fā)現(xiàn)腹水。以可疑藥物性肝損害入院，診斷為藥物性肝損害，腹水伴腹腔感染。
此外，蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科朱錦秀等5人在《中國(guó)醫(yī)藥(16.10,-0.12,-0.74%)導(dǎo)報(bào)》2008年12月第5卷第36期發(fā)文《尼美舒利口服制劑國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)不良反應(yīng)分析》強(qiáng)調(diào)，通過(guò)文獻(xiàn)檢索系統(tǒng)收集的1998-2008年11年來(lái)國(guó)內(nèi)各類(lèi)醫(yī)學(xué)期刊上公開(kāi)發(fā)表的報(bào)道，共檢出國(guó)內(nèi)尼美舒利口服制劑不良反應(yīng)的文獻(xiàn)19篇，分布于《藥物不良反應(yīng)雜志》、《醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》、《藥物警戒》、《中國(guó)新藥雜志》等14種期刊，其中，《藥物不良反應(yīng)雜志》4例、《藥物流行病學(xué)雜志》、《醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》各2例，其他雜志各報(bào)道1例。
統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果表明，20例不良反應(yīng)中男性患者7例，年齡4-67歲，女性患者13例，年齡7-71歲；10歲以下3例，占15%，其中1例出現(xiàn)急性重型肝損傷致死。而20例中只有3例存在聯(lián)合醫(yī)藥情況。該文指出，婦女、兒童和老人易于發(fā)生不良反應(yīng)，主要為肝、腎功能的損害，并導(dǎo)致2病例死亡，建議兒童、老年人慎用該藥。
瑞芝清已致多起嚴(yán)重不良反應(yīng)
綜合上述病例，可以發(fā)現(xiàn)尼美舒利的不良反應(yīng)主要發(fā)生在風(fēng)濕、腰腿痛等成年人疾病上，似乎與康芝藥業(yè)瑞芝清等兒童用藥關(guān)聯(lián)不大。然而，進(jìn)一步檢索記者發(fā)現(xiàn)，因發(fā)熱吃瑞芝清而引發(fā)兒童不良反應(yīng)的論文也不少，其中還涉及致死病例。
延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研部韓松瑛等6人在《臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志》2008年第24卷第4期發(fā)文《尼美舒利引起嚴(yán)重肝損傷致死尸檢1例》指出，2007年11月25日，一9歲女患兒因發(fā)熱服用在自家樓下藥店購(gòu)買(mǎi)的瑞芝清尼美舒利顆粒劑和氨酚偽麻黃片(1I)兩種藥物，此后按兩者說(shuō)明書(shū)劑量各連續(xù)服用3天。26日下午患者有嘔吐現(xiàn)象，27日可見(jiàn)面部和四肢等皮膚出現(xiàn)瘀點(diǎn)和瘀斑，并有血尿。28日凌晨病情加重，皮膚瘀點(diǎn)和瘀斑逐漸增多等，遂入我院兒科進(jìn)行治療。人院時(shí)患兒神志不清，醫(yī)院診斷為急性肝壞死致多臟器功能衰竭，最終因搶救無(wú)效于28日下午4時(shí)左右死亡。
文章強(qiáng)調(diào)，分析本例引起急性肝壞死的原因，患兒同時(shí)服用了另一種對(duì)肝、腎臟器有一定損害作用的藥物氨酚偽麻黃片(II)，因而加重了尼美舒利藥物對(duì)于肝臟的損害作用。
2010年6月第8卷第3期《白求恩軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》上，石家莊解放軍260醫(yī)院兒科王紅艷等4人再次披露《尼美舒利導(dǎo)致新生兒多臟器功能損傷1例》，指一僅4日患兒因發(fā)燒口服瑞芝清(尼美舒利顆粒劑30mg)2次，體溫不降等。次日，患兒黃疸，進(jìn)行性顏面及全身水腫，尿布有血色等，診斷為多臟器功能損傷。
《陜西醫(yī)學(xué)雜志》2009年第10期則有陜西中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院新生兒科何平等5人《尼美舒利致新生兒腎臟不良反應(yīng)5例分析》一文指，2006-2008年該院收治尼美舒利致新生兒腎臟不良反應(yīng)5例，其中男2例，女3例，日齡最小9d，最大25d，平均日齡16d，5例患兒于發(fā)熱后服用尼美舒利顆粒后出現(xiàn)腎臟不良反應(yīng)，急性腎衰1例，急性腎功能不全4例。
另有一位醫(yī)生向記者透露不久前遇到的病例，一個(gè)四個(gè)多月的嬰兒，因上呼吸道感染發(fā)熱，在當(dāng)?shù)卮逍l(wèi)生室使用了解熱鎮(zhèn)痛藥“尼美舒利顆粒”，次日住院治療，住院第三天，嬰兒突發(fā)全身皮膚嚴(yán)重黃染，轉(zhuǎn)市醫(yī)院治療，診斷為“急性肝功能衰竭；黃疸待查”，兩天后又轉(zhuǎn)省兒童醫(yī)院治療，再兩天后治療無(wú)效死亡。
早前，也曾有媒體披露，遼寧的孫超其4歲女兒在遼寧省中醫(yī)院被確診為重癥肌無(wú)力，疑與吃過(guò)的退燒藥尼美舒利有關(guān)。廣東衛(wèi)視日前也報(bào)道廣東一名患兒因發(fā)燒服用當(dāng)?shù)蒯t(yī)院開(kāi)的尼美舒利后，出現(xiàn)肝中毒，目前已經(jīng)轉(zhuǎn)至廣州求醫(yī)。而在該患兒服用的尼美舒利說(shuō)明書(shū)中，不良反應(yīng)標(biāo)明了“該藥有致肝損害風(fēng)險(xiǎn)，但國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)案例報(bào)道”。
諸多的專(zhuān)業(yè)論文以及地方媒體都已經(jīng)證實(shí)尼美舒利的國(guó)內(nèi)不良反應(yīng)病例，實(shí)際上，在央視預(yù)警后，山西省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心相關(guān)人士也向當(dāng)?shù)孛襟w證實(shí)，從2004年至今，該中心共接到解熱鎮(zhèn)痛類(lèi)藥物的不良反應(yīng)報(bào)告多達(dá)3300多例，多起不良反應(yīng)案例涉及兒童。其中，被重點(diǎn)關(guān)注的兒童退熱藥尼美舒利發(fā)生了86例，劑型主要為片劑和顆粒劑。但記者沒(méi)能在國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心網(wǎng)站上找到類(lèi)似的信息，也沒(méi)能發(fā)現(xiàn)相關(guān)的報(bào)告。而該中心的電話也一直無(wú)人接聽(tīng)。
康芝藥業(yè)主業(yè)堪憂
很顯然，如果上述論文提到的不良反應(yīng)、甚至致死病例引起全社會(huì)的關(guān)注，以瑞芝清尼美舒利顆粒劑為主業(yè)的康芝藥業(yè)將受到較大沖擊。
報(bào)告顯示，瑞芝清2007年、2008年、2009年的銷(xiāo)售毛利潤(rùn)占康芝藥業(yè)同期銷(xiāo)售毛利潤(rùn)的比例分別為72.89%、84.67%和89.54%。康芝藥業(yè)在招股申明書(shū)中說(shuō)道，“瑞芝清的出產(chǎn)及銷(xiāo)售狀態(tài)基本決定了公司的收益和盈利程度”。
而2010年下半年康芝藥業(yè)成功擴(kuò)產(chǎn)以后，其顆粒劑的產(chǎn)能已經(jīng)由此前的每年3億袋增長(zhǎng)到18億袋，產(chǎn)能擴(kuò)充6倍，目前新增產(chǎn)能已經(jīng)實(shí)現(xiàn)規(guī)模生產(chǎn)。康芝藥業(yè)董秘辦人士告訴記者，冬季是公司瑞芝清銷(xiāo)售的旺季，公司3季度的銷(xiāo)售要好于上半年，而4季度的情況又比3季度更好。公司目前以銷(xiāo)定產(chǎn)，基本無(wú)庫(kù)存。
顯而易見(jiàn)，央視的預(yù)警對(duì)康芝藥業(yè)瑞芝清的銷(xiāo)售影響有限。一位調(diào)研過(guò)康芝藥業(yè)的券商研究員向記者表示，“由于康芝藥業(yè)瑞芝清走的是以縣鄉(xiāng)一級(jí)、農(nóng)村市場(chǎng)為主的第三終端銷(xiāo)售，由于信息的不對(duì)稱，很多地方無(wú)法收看央視的新聞?lì)l道，根本無(wú)從得知尼美舒利的不良反應(yīng)情況，自然對(duì)其影響有限。”該研究員強(qiáng)調(diào)，“除非尼美舒利不良反應(yīng)出現(xiàn)集中爆發(fā)等情況，或者不良反應(yīng)逐步引發(fā)全社會(huì)關(guān)注，則康芝藥業(yè)在其他藥品尚未成熟的情況下，將可能遭受較大打擊。而如果尼美舒利像國(guó)外一樣被叫停使用，那么，在目前股價(jià)下或?qū)?duì)康芝藥業(yè)造成毀滅性打擊。”